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壳聚糖絮凝法在中药口服液澄清中的应用
来源:济南乾来环保技术有限公司 发布时间:2021-10-23 11:30:39 浏览次数:
            [摘要] 从口服液澄清研究现状、壳聚糖对有效成分影响及对杂质的清除能力、影响因素等方面进行总结, 对近十年来壳聚糖在中药澄清当中的应用进行回顾,将与之有关的文献进行综述,以期为壳聚糖絮凝法在中药口服液制备中的广泛应用提供参考依据。
            [关键词] 壳聚糖;絮凝法;中药口服液;澄清;综述
           口服液是在汤剂、注射剂的基础上发展起来的新剂型, 为单剂量包装的合剂。以中药复方提取液经除杂澄清、灭菌 包装多步工艺制备而成,中药提取液原药材品种众多,成分来源较复杂,是含有多种成分的混合物,既含有复杂的有效成分,也含有一些高分子物质及杂质。澄明度是口服液澄清评价重要质控指标之一,如何提高中药口服液澄明度是其制 备的技术难点之一。壳聚糖亦称为可溶性甲壳素,是世界上 产量仅次于纤维素的第二大天然可再生资源,是唯一的碱性多糖,具有无毒无味、可生物降解的特点。近年来,壳聚糖被 广泛用作许多中药澄清程序中的澄清剂,在保留诸如多糖等 活性物质及去除重金属方面优于传统的乙醇沉淀法。一方 面,壳聚糖及其衍生物是药物控释系统的理想材料之一,可 增强中药治疗的功效和可靠性。另一方面,壳聚糖也具有抗 菌解热多种治疗作用,是穴位埋线疗法的线体材料来源之一。 笔者通过对近十年来的文献检索,将从口服液澄清研究现 状、壳聚糖对有效成分影响、对杂质的清除能力及影响因素 等方面进行了相关总结,探索壳聚糖絮凝澄清法在中药口服液中的应用,为今后中药口服液澄清及研究提供参考。
           1 口服液澄清研究现状
            中药口服液中除pH值、温度、氧化程度、溶剂种类、金属 离子、有效成分的不稳定性及处方的组成、制备工艺等对澄 明度产生影响外,一些在药液中常呈胶体分散或相互增溶状 态的高分子杂质如淀粉、树胶、果胶、色素、鞣质、黏液质等对口服液的质量和稳定性也会产生影响。乙醇沉淀法是《中华 人民共和国药典》收载中药口服液的澄清方法,在中药注射剂中的应用比较广泛。但在大规模生产中,醇沉法存在造 价成本高,安全性能要求高,生产周期长且有乙醇残留的缺 陷而渐渐被新型澄清方法取代。近年来膜分离作为中药口服液澄清的新技术报道较多[6],但成功应用于实际生产的不多, 主要问题是中药口服液成分复杂,易造成膜堵塞、通量低、有效成分损失大、使用寿命短等。CTSA+B天然澄清剂、ZTC1+1-Ⅲ型、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单宁-明胶]等也多用于口服液澄清。
壳聚糖作为絮凝剂通过螯合、电中和与吸附架桥3种作 用来除去植物中大量的蛋白质、鞣质、胶质等组分,从而增加液体制剂的稳定性。还有助于降低重金属含量。王晴等研究了减压抽滤、活性炭脱色、低速离心、高速离心、壳聚糖絮凝等预处理方法对活血通络水提液在超滤过程中膜通量 变化、有效成分保留率和膜污染的影响,发现以壳聚糖絮凝法效果最理想。运用壳聚糖絮凝法制备而成的桃红四物口服液、阿胶补血口服液、当归补血口服液、小儿解表止咳口 服液、益龄精口服液、驴胶补血颗粒等制剂有效成分含 量高,稳定性良好。壳聚糖具有澄清效率高、有效成分损失 少、操作简单、耗时少、成本低,安全无毒、几乎无澄清剂残留 等优点。主要来源是其母体聚合物几丁质的广泛脱乙酰作 用。几丁质的主要商业来源是天然聚合物———蟹壳和虾壳。 近年来,壳聚糖在生物医学、食品、生物技术和制药领域应用研究活跃。
           2 壳聚糖絮凝法对化学成分的影响
          研究发现,壳聚糖絮凝澄清工艺对水提液中极性大的成 分的保留优于醇沉工艺,对中等极性成分的保留与醇沉工艺相近,而对极性小的成分的保留则差于醇沉工艺。
           2.1 壳聚糖絮凝法对苷类成分影响 
           对于极性相对偏大的成分的保留率,壳聚糖絮凝法比醇沉法高。其次,由于对多糖的保留率较高,因而干膏得率也相对较优。彭颖等将党参水 提液经传统的乙醇沉淀法与壳聚糖絮凝法处理后,测定各组 分的相对含量,发现对于党参炔苷的保留率,前者较后者稍 高,但在干膏得率方面,因壳聚糖对于糖类的保留效果较好,后者明显高于前者。黄燕等在益肾降糖胶囊的澄清工艺中,比较乙醇沉淀法与壳聚糖絮凝法,壳聚糖处理的样品芍药苷 含量及干膏得率均比乙醇沉淀后的高。故对于有效组分中多糖类成分及极性相对偏高成分的澄清宜选壳聚糖絮凝澄清, 达到缩短时间、溶液透光率升高的目的。极性相对偏小的化 学成分在乙醇中的溶解性能较好而有稍高的保留率,宜选用 乙醇沉淀法。
           2.2 壳聚糖絮凝法对烃类及醌类成分的影响 
           壳聚糖絮凝法与醇沉法对于对烃类及醌类成分影响规律相似,但壳聚糖的用量会对蒽醌成分影响较大。孙运从对茵陈蒿汤各单味 药水提液进行壳聚糖纯化、醇沉、自然澄清,比较复方中有效成分的含量、浸膏率的大小,结果壳聚糖絮凝法对含有蒽醌类成分的复方药的澄清工艺稳定可行。张驰等探索发现壳 聚糖絮凝澄清工艺与醇沉工艺对大黄水提液中蒽醌类成分保留率大小几乎具有一致的规律,即大黄酸>芦荟大黄素>大 黄素>大黄酚>大黄素甲醚。战兵等选择大黄为研究对象,采 用壳聚糖沉降法处理大黄水提液,以大黄酸、大黄素、芦荟大 黄素、大黄酚、大黄素甲醚质量分数和浸膏率为指标,通过壳 聚糖絮凝沉降工艺及醇沉工艺研究发现,前者对蒽醌类成分影响较乙醇沉淀法小,在提高浸膏率、保留有效成分方面优于后者,但随着温度和壳聚糖用量的增加,蒽醌类成分呈现 递减的趋势。
           2.3 壳聚糖絮凝法对黄酮及生物碱类
          壳聚糖絮凝法对于黄酮和生物碱的保留效果较其他澄清法具有明显优势。孙星 等比较壳聚糖絮凝沉降法、乙醇沉淀法、离心沉降法及滤过 法对葛根芩连汤中黄酮及生物碱类成分的影响,与不同沉淀 方法比较,壳聚糖的沉淀效果最佳,可有效保留药液中黄酮及生物碱类成分。王鹏对单味药葛根、黄芩的水提液进行壳 聚糖絮凝沉降,研究其对异黄酮和黄酮类的影响,并与醇沉法、自然沉降法和高速离心法纯化方法进行比较,以葛根素、 黄芩苷为指标对比不同纯化方法的纯化效果,结果确定壳聚糖絮凝沉降法对葛根和黄芩的水提液优于其他3种方法,且 稳定可行。
           2.4 壳聚糖絮凝法对多糖成分影响 
          中药水煎液中既含有 极性较大的皂苷类又含有水溶性的多糖类,生物多糖对人体免疫具有重要意义。许昕等以牛蒡根为材料,优选壳聚糖对牛蒡多糖提取液的絮凝纯化工艺,同时,与传统的水提醇沉 法作对照,检验了壳聚糖纯化效果及所制备样品的抗氧化活性。结果表明,在最优条件下,多糖得率和纯度分别比传统水 提醇沉工艺提高了33%、15%。另外,抗氧化实验表明,壳聚糖絮凝法制备的多糖清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH) 自由基的能力及对氧化损伤的酵母细胞的保护率均高于传 统的水提醇沉多糖。证实絮凝法制备牛蒡多糖不仅用时短, 而且抗氧化活性更强,说明壳聚糖絮凝法有望代替传统乙醇 沉淀法。
           3 壳聚糖絮凝法对杂质成分清除效果评价
          3 .1 壳聚糖絮凝法对鞣质成分清除效果 
           在中药提取液体系中,阳离子絮凝剂壳聚糖优先吸附低电位的蛋白质和鞣质 等杂质颗粒。雷志钧等考察壳聚糖对鞣质的絮凝作用,以壳 聚糖处理五倍子鞣质的结果表明,壳聚糖能大量絮凝沉淀鞣 质,且有一定的量比关系;由于乙肝宁药材中鞣质含量低,推 测当乙肝宁颗粒制作过程中加入一定量的用1%醋酸配成的1.0%壳聚糖胶体溶液絮凝时,有可能完全将其中的鞣质絮凝除去。在去除鞣质方面,其澄清效果较其他澄清剂较佳,但应 注意用量比例。
           3.2 壳聚糖絮凝法对蛋白质成分清除效果 
          蛋白质在口服液体系中以胶体状态存在,极为分散,难以发生碰撞,不易形 成沉淀,去除较困难,对于口服液的稳定性及口感影响较大。 豆欣欣等采用单因素分组法,以脱蛋白率和多糖保留率为评价指标,研究并比较壳聚糖和ZTC1+1-Ⅱ型絮凝剂对猴头 菇总多糖提取液的纯化工艺。并对比了两种絮凝剂纯化的猴 头菇总多糖溶液对DPPH自由基的清除能力。结果表明,壳聚糖絮凝效果优于ZTC1+1-Ⅱ型絮凝剂,在最佳条件下,脱蛋白 率达38.52%,多糖保留率为94.65%,并且壳聚糖絮凝纯化后的提取液清除DPPH的能力优于ZTC1+1-Ⅱ型絮凝剂。黄硕等利用超声辅助凹土-壳聚糖对姜汁进行纯化,达到了姜汁色 泽浅、透光率高、姜辣素含量最高,影响姜汁稳定性的总酚含 量及蛋白质含量最低,可溶性固形物含量与其它方法相比差异性甚小的目的。
           3.3 壳聚糖絮凝法对果胶成分清除效果
           絮凝剂与果胶分 子间氢键、静电引力和疏水作用提供絮凝吸附力,吸附架桥和电中和共同发挥作用。刘杰选择壳聚糖絮凝剂来对杏苏 止咳糖浆水提液进行絮凝净化,以果胶去除率、上清液浊度 及有效成分保留率为指标,在拟定条件(壳聚糖季铵盐 用量0.9 g/L、水提液pH值为3.5~4.0、药液温度为30~40 ℃) 下,果胶去除率为78.2%,上清液浊度为9.8 NTU,有效成分橙 皮苷的保留率为95.48%,壳聚糖絮凝剂在适宜条件下具备较 好的除杂选择性和净化效果。
          4 壳聚糖絮凝法的影响因素 
          温度、用量、搅拌速度、化合物极性均对壳聚糖的澄清效 果产生影响,随着温度的升高,其絮凝效果呈现先增后减的 变化趋势。壳聚糖用量对于絮凝效果影响较大。孔繁惠运用 壳聚糖、101澄清剂、明胶絮凝3种方法来比较考察阿胶补血口服液的最佳澄清效果,结果表明,壳聚糖絮凝法较其他两种方法澄清效果更好。在应用过程中应当注意优选其适宜的 用量,刘瑛丽等在将壳聚糖絮凝法与调pH法应用于健儿消 食口服液澄清工艺的研究中发现,随着壳聚糖用量的增加, 有效成分黄芩苷的含量会降低,与夏新华等对蒲公英水提 液壳聚糖絮凝澄清研究中的结论一致。搅拌速度快慢对纯化 效果有直接影响,搅拌过快可导致絮凝剂未能与提取液充分 结合就被搅散,形成较小颗粒,较难过滤,搅拌过慢又会使壳 聚糖溶液絮凝成团。田晨颖等通过比较(双层滤纸)直接过 滤法、纸浆板抽滤法、高速离心法、冷藏-高速离心法、壳聚糖絮凝法、水提醇沉法、冷藏-高速离心-壳聚糖絮凝法7种澄清 方法对宁心合剂中指标成分及澄明度的影响,优选壳聚糖絮凝法为最佳澄清方法,该法处理后的提取液有效成分保留率 高,澄明度和稳定性好,能除去大部分杂质,达到澄清的效果,但仍然会对提取液中的有效成分造成损失,特别是水溶性较小的生物碱类物质,且药液浓缩比例越大,絮凝剂加入 量越多,有效成分损失也越多。
         5 结 语
          一方面,壳聚糖是组成为单组分的澄清剂,在中药提取液澄清使用的量少、生产周期短且价格便宜易得,在适宜的 澄清条件下,壳聚糖絮凝法相较于传统的乙醇沉淀法在保留 有效成分及清除杂质方面均优于后者,避免了乙醇的过度浪 费及酒精残留等工序难题。其次,在去除杂质,如鞣质成分方 面较其他澄清剂更有优势,这对中药口服液及注射剂的制备具有现实意义。研究表明壳聚糖对于金属元素锰、锌、钙等能提高转移率,对于铅也有一定的去除作用,对于口服液的安 全性是进一步的保障。另一方面,壳聚糖絮凝法适用于含生 物碱较多的中药提取液的澄清,对于富含多糖类、有机酸类 有效成分和极性较小分子的中药口服液及其他制剂的澄清 中推荐应用,但不适应于含淀粉较多的提取液的澄清。其次, 当药液中指标成分水溶性较小时,使用壳聚糖作为澄清剂应 慎重,综合考虑其用量、温度、搅拌速度等因素的影响。 综上,壳聚糖絮凝法既能达到纯化口服液的效果,且易 于操作,可与现代的澄清手段联合应用,综合考虑生产成本、 生产周期及生产安全性,在医院制剂的生产中更适宜采用壳 聚糖絮凝法。
           原标题:壳聚糖絮凝法在中药口服液澄清中的应用
           原作者:胡茹英,刘效栓,李季文